Результаты исследования, опубликованные в журнале Cellularand Molecular LifeSciences, развивают современные представления ученых о действии сенолитиков на стареющие клетки, что в дальнейшем позволит сделать терапию с применением этих веществ более эффективной. 

Большинство клеток организма может подвергаться клеточному старению. Это происходит в случае, когда клетка исчерпала отведенный ей лимит клеточных делений – репликативное старение, или же в ответ на стрессовые воздействия, которые повреждают ДНК, – преждевременное старение. Стареющие клетки полностью прекращают делиться, но не гибнут, а сохраняются в тканях. При этом работа большинства внутриклеточных систем в стареющих клетках нарушается, поэтому они не способны выполнять свои обычные функции. Более того, стареющие клетки производят множество веществ во внеклеточное пространство, которые могут ухудшать работу соседних клеток, вызывая старение нормальных или злокачественную трансформацию предраковых клеток. В норме стареющие клетки уничтожает иммунитет (этот процесс называется апоптозом), однако с возрастом или в случае каких-то нарушений не все такие клетки будут удалены из тканей. Накопление стареющих клеток в тканях способствует прогрессии общего старения организма и развитию таких заболеваний как остеопороз, остеоартрит, сердечная недостаточность и многие другие.

Сегодня для устранения нежелательных последствий клеточного старения активно используются лекарственные соединения – сенолитики. Эти соединения способны направленно убивать старые клетки, не оказывая негативного воздействия на здоровые. При этом до последнего времени считалось, что ключевой принцип действия сенолитиков основан на том, что при старении клетки становятся более устойчивыми к апоптозу по сравнению с молодыми клетками. Воздействуя на сигнальные пути, обеспечивающие эту повышенную устойчивость, можно направленно убивать старые клетки.

“Мы провели ряд экспериментов на клетках различной природы, включая раковые и стволовые клетки, и выяснили, что не все клетки при старении приобретают устойчивость к апоптозу. Другими словами, устойчивость к апоптозу не является универсальной чертой всех типов стареющихклеток, как считалось до настоящего времени. Более того, оказалось, что сенолизису подвергаются только те клетки, которые при старении не приобрели устойчивости к апоптозу”, – поясняет старший научный сотрудник, руководитель группы механизмов клеточного старения ИНЦ РАН Александра Бородкина.

Ученые проводили опыты на мезенхимных стволовых клетках (MSC) человека, которые способны трансформироваться в разные типы клеток (жировые, костные, хрящевые, мышечные и нервные). Кроме того, MSC способны оказывать положительное влияние на регенерацию тканей в организме человека. Старение MSC имеет множество крайне нежелательных последствий вплоть до нарушения регенерации тканей в организме. Для моделирования старения ученые подвергли MSC различным видам стресса, а затем попытались удалить стареющие клетки при помощи сенолитиков.

“Для изучения процессов клеточного старения в MSC мы использовали разные виды стресса для индукции старения и MSC из различных источников. Важная находка заключается в том, что все типы стареющихMSC оказались устойчивыми к действию сенолитиков. Это как раз связано с тем, что при старении MSC приобретают устойчивость к апоптозу. При этом если встареющихMSCдополнительно подавлять активность белков, опосредующих устойчивость к апоптозу, можно сделать их чувствительными к сенолизису”, – отмечает Александра Бородкина.

На основании проведенных экспериментов ученые пришли к выводу: разработанные на сегодняшний день сенолитики не эффективны в отношении старых MSC. Для того чтобы с помощью известных сенолитиков индуцировать гибель в этих клетках необходимо дополнительное воздействие на антиапоптотическую защиту стареющих MSC. Альтернативным вариантом является разработка более универсальных сенолитиков. Сейчас исследователи ИНЦ РАН занимаются поисками таких веществ.