«В теории наша иммунная система способна справиться с опухолевыми клетками и очистить от них организм. К сожалению, в реальной жизни это не всегда происходит, опухоль растет, прорастает в соседние органы и может давать отдаленные метастазы. Нашими основными иммунными клетками, борющимися с опухолью, являются лимфоциты-киллеры. Но взгляните на свой анализ крови и вы найдете среди лейкоцитов, не только лимфоциты, но и моноциты, эозинофилы и, конечно же, нейтрофилы (сегменто-ядерные гранулоциты), которых по количеству больше всего в крови среди белых кровяных телец. Изучая научную литературу, мы обратили внимание, что с возрастом в одной из молекул, защищающих наши клетки от гибели при повреждениях ДНК, например, при радиоактивном облучении или химиотерапии, часто обнаруживаются мутации, увеличивающие ее активность в клетках крови. Более того присутствие лейкоцитов с подобными мутациями в этом гене, который носит название PPM1D, в организме способствуют более агрессивному течению онкологического заболевания и является плохим прогностическим фактором. Мы решили посмотреть, а что будет с опухолями, если мы, наоборот, понизим активность PPM1D или совсем уберем его из клеток иммунной системы. Для этого мы, как говорят генетические инженеры, наконструировали мышей с удаленным геном PPM1D в различных клетках и оказалось, что у мышей в нейтрофилах, которых отсутствует PPM1D опухоли растут гораздо медленнее, чем у контрольных мышей. Далее с помощью новомодных и не очень молекулярно-биологических экспериментов мы раскрыли один из механизмов ответственных за подавление роста опухолей. Оказалось, что нейтрофилы без PPM1D способны специальными молекулами-«шипами» на своей поверхности будить «сонные» лимфоциты-киллеры и побуждать их к более активной борьбе с опухолевыми клетками», – рассказал сотрудник лаборатории молекулярной медицины ИНЦ РАН доктор медицинских наук Олег Демидов.
Данные полученные на лабораторных животных были подтверждены на клетках человека с использованием донорской крови и биопсий от больных с раком легкого. В экспериментах на клетках человека вместо генетической инактивации PPM1D ученые применили химическое соединение GSK2830371, способное подавлять активность продукта гена PPM1D, фосфатазы Wip1. Нейтрофилы человека с подавленной активностью PPM1D, как и нейтрофилы мыши с удаленным геном, активировали противоопухолевые свойства цитотоксических лимфоцитов.
«Работы по созданию новых ингибиторов PPM1D с улучшенными фармакологическими характеристиками активно ведутся нашими заокеанскими партнерами. Мы ожидаем, что в скором времени нам удастся получить вещество-кандидат, которое мы сможем проверить не только на лабораторных животных, но и приступить к его клиническим испытаниям. Отдельную благодарность хотелось бы выразить нашим спонсорам, которые выделили средства на проведение научных исследований: Фонду «Талан и Успех», РФФИ и Российскому Научному Фонду» – заявили авторы работы.
Научная статья исследователей Института цитологии РАН, совместно с коллегами из Университета Сириус, Института Национального Института Здоровья США, Университета Пенсильвании, Национального медицинского исследовательский центра имени Алмазова, Французского Национального Института медицинских исследований и здравоохранения и Университета Бургундии опубликована в журнале NatureCommunications
https://doi.org/10.1038/s41467-021–23330‑6
https://www.nature.com/articles/s41467-021–23330‑6#citeas