Научные проекты

Основной областью научных интересов лаборатории является изучение механизмов опухолевой трансформации и ассоциированных с данным процессом сигнальных путей с упором на р53-зависимые сигнальные процессы. Также лаборатория принимает участие в проектах, посвященных исследованию молекулярных механизмов эпителиально-мезенхимного перехода и развития устойчивости раковых клеток к тирозинкиназным ингибиторам, изучению опухолевого микроокружения и роли аутофагии в канцерогенезе.

Белок Pirh2 известен в основном как фермент, убиквитинирующий и направляющий на деградацию белки семейства p53. Однако, помимо семейства р53 (р53, р63 и р73), Pirh2 также убиквитинирует некоторые другие важные белки, включая Chk2, p27Kip1 и Polη. Несмотря на это, роль Pirh2 в канцерогенезе и других клеточных процессах на сегодняшний день изучена недостаточно глубоко. Чтобы заполнить этот пробел, был проведен протеомный анализ белок-белковых взаимодействий Pirh2. С использованием метода GST-pulldown в сочетании с LC-MS/MS масс-спектрометрией, было обнаружено более 200 новых белков, которые способны взаимодействовать с Pirh2.
Биоинформатический анализ показал, что выявленные белки участвуют в регуляции экспрессии генов, репарации ДНК, апоптозе и опухолевой трансформации. Эти данные были подтверждены на клетках рака легкого человека. Мы продемонстрировали независимую от подавления р53 канцерогенную роль Pirh2, заключающуюся в стимулирующем эффекте на пролиферацию, метастазирование и лекарственную устойчивость клеток легочной карциномы.
Одним из идентифицированных нами белков, ассоциированных с Pirh2 является ELAVL1 (HuR). HuR – представляет собой РНК-связывающий белок, который связывается с AU-богатыми элементами РНК для регуляции их стабильности. Мы продемонстрировали, что Pirh2 способен убиквитинировать белок HuR в клетках, вызывая его протеасомную деградацию. Также были охарактеризованы функциональные эффекты выявленного взаимодействия.
Данный проект осуществляется объединенными усилиями сотрудников лаборатории, в том числе аспирантов и студентов.

Молекулярные механизмы развития резистентности Her2-позитивного типа рака молочной железы к ингибиторам тирозинкиназ (афатиниб, лапатиниб и нератиниб)

HER2 (Neu или ErbB2) относится к семейству рецепторов тирозинкиназ (RTK). Другими членами этого семейства являются рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR, ErbB1), HER3 (ErbB3) и HER4 (ErbB4). Передача сигналов RTK индуцируется после гомо- или гетеродимеризации и связывания с лигандом. Однако HER2 считается сиротским рецептором и предполагается, что имеет постоянно активную конформацию. Her2 регулирует такие важные клеточные процессы, как пролиферация, ангиогенез, клеточная адгезия и подвижность. Her2-позитивный тип встречается примерно в 10–15% всех случаев рака молочной железы и обычно характеризуется высоким уровнем экспрессии Ki67, худшим прогнозом выживаемости пациентов из-за высокой и ранней частоты рецидивов, а также повышенным уровнем метастатического потенциала. Таргетная терапия для Her2-позитивного типа РМЖ включает в себя специфические моноклональные антитела (трастузамаб и пертузамаб), а также низкомлекулярные ингибиторы RTK (лапатиниб, нератиниб и пиротиниб). Однако около 80% пациентов Her2-позитивного типа РМЖ со временем развивается резистентность к таргeтным препаратам. Выяснение молекулярных механизмов развития устойчивости к препаратам является важной проблемой для молекулярной онкологии и медицины.
Данный проект осуществляется объединенными усилиями сотрудников лаборатории, в том числе аспирантов и студентов.