Научные проекты

Отличительные особенности регуляторной функции тропомиозина в присутствии мутаций, связанных с труднодиагностируемыми скелетными миопатиями человека

Мутации в тропомиозине инициируют возникновение тяжелых заболеваний скелетно-мышечной ткани человека – наследственных скелетных миопатий. Диагностика этих заболеваний крайне затруднена вследствие клинической, генетической и гистологической разнородности признаков. До сих пор не выявлены те характерные особенности, которые лежат в основе патогенеза различных скелетных миопатий и не определены мишени для воздействия лекарственных препаратов. Критерии для точной диагностики миопатий и классификации мутаций на молекулярном уровне все еще не разработаны.

Целью проекта является изучение конформационных перестроек актина, миозина и тропомиозина в присутствии точечных мутаций в тропомиозине, которые идентифицированы при нескольких скелетных миопатиях человека, при моделировании разных состояний АТФазного цикла в мышечном волокне. Впервые будут выявлены и охарактеризованы особенности регуляторной функции β‑тропомиозина, содержащего делецию Lys7, связанную с немалиновой миопатией, дистальным артрогрипозом и центростержневой миопатией, замену Leu143Pro, связанную с врожденной диспропорцией типов мышечных волокон и немалиновой миопатией, и замены Lys128Glu или Glu181Lys, связанные с не определенными типами скелетных миопатий. Сравнительный анализ влияния этих мутаций в тропомиозине на поведение актина, миозина и тропомиозина позволит классифицировать их по молекулярным механизмам действия и соотнести с идентифицированными скелетными миопатиями.

Полученные данные помогут определить мишени для коррекции сократительной функции при заболеваниях, связанных с мутациями Lys7del, Leu143Pro, Lys128Glu и Glu181Lys в тропомиозине. Результаты исследования будут иметь существенное значение для понимания фундаментальных основ мышечного сокращения в норме и при различных заболеваниях скелетно-мышечной ткани, для ранней и точной диагностики скелетных миопатий и классификации мутаций на молекулярном уровне, и, что наиболее важно, для правильного выбора и тестирования лекарственных препаратов, которые можно применить для лечения этих патологий. Проект поддержан грантом РФФИ (руководитель – Карпичева О.Е.)