Научные проекты

Роль иммунопротеасом в становлении и поддержании клеточной плюрипотентности

Поддержание белкового гомеостаза (протеостаз) является одним из столпов в самообновлении, поддержании плюрипотентности и определении дальнейшей судьбы плюрипотентные стволовые клетки (ПСК). Ключевым игроком в сети протеостаза является убиквитин-протеасомная система (УПС), осуществляющая регулируемый протеолиз большинства белков в клетке. Адаптация клетки к изменяющимся условиям окружающей среды (стресс, вирусная инфекция, воспаление, стимуляция цитокинами и прочее) или внутренним перестройкам требует от УПС определенной гибкости, которая связана, например, с перестройками в популяции протеасомных комплексов, включая формирование иммунопротеасом. Наши предварительные экспериментальные данные свидетельствуют в пользу участия иммунопротеасом в репрограммировании соматических клеток в иПСК и в дифференцировке ПСК.

Пост-трансляционные модификации протеасом и их функциональное значение

Известно, что пост-трансляционные модификации (ПТМ) субъединиц протеасом регулируют протеолитическую активность комплекса, его субстратную специфичность, внутриклеточную локализацию, сборку и поддержание стабильности комплекса. Наибольшее количество известных сайтов ПТМ протеасомы приходится на долю фосфорилирования, ацетилирования и убиквитинилирования, тем не менее, для большинства известных сайтов их функциональное значение остается неизвестным. Следует отметить, что также неизученными остаются специфические ПТМ протеасомных субпопуляций, включая иммунопротеасомы и внеклеточные протеасомы.

Функции внеклеточных протеасом и механизм их транспорта

УПС участвует в регуляции большинства процессов в клетке, и нарушения в работе этой системы приводят к различным патологиям. Протеолитическое ядро этой системы, 20S-протеасома, была обнаружена в физиологических жидкостях как здоровых людей, так и пациентов, страдающих от различных воспалительных, аутоиммунных и онкологических заболеваний. Замечено, что концентрация внеклеточных протеасом коррелирует с тяжестью заболевания, однако, ни функция протеасом во внеклеточном пространстве, ни механизм транспорта до сих пор неизвестны. В рамках проекта исследуется механизм транспорта протеасом клетками во внеклеточное пространство путем инактивации секреторных путей в клетке, а также роль внеклеточных протеасом за счет специфического ингибирования внеклеточных протеасом на клеточных и животных моделях.